มหาสารคาม เป็นศูนย์กลางของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ (สะดืออีสาน) เป็นมหามงคลนามที่พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ ๔) ทรงพระราชทานให้เป็นชื่อเมือง ครั้งทรงโปรดเกล้าฯ ตั้งเมืองเมื่อวันที่ ๒๒ สิงหาคม พ.ศ. ๒๔๐๘ มีความหมายว่า ถิ่นฐานที่อุดมสมบูรณ์ด้วยความดีงามทั้งปวง มีท้าวมหาชัย (กวด) เป็นเจ้าเมืองท้าวมหาชัย (กวด) ได้พาผู้คนออกจากเมืองร้อยเอ็ดมาทางทิศตะวันตก ประมาณ ๑,๐๐๐ เส้นจึงหยุดตั้งอยู่บริเวณที่ดอน แล้วจัดพิธีการฝังเสาหลักเมือง บริเวณนั้น ได้สร้างวัดชื่อวัดดอนเมือง แต่ราษฎรนิยมเรียกว่า “วัดข้าวอ้าว”อยู่ได้ประมาณ ๖ เดือน เห็นว่าขาดแคลน
แหล่งน้ า จึงย้ายมาตั้งระหว่างกุดยางใหญ่กับหนองกระทุ่ม ซึ่งเป็นชุมชนที่มีผู้คนอาศัยอยู่บ้างแล้ว คือบ้านจาน ประกอบกับห่างออกไปเล็กน้อยทางทิศตะวันตกก็มีหนองหัวช้าง (บริเวณทิศใต้วัดนาควิชัย) และถัดจากหนองกระทุ่มออกไปเล็กน้อยก็เป็นห้วยคะคาง นับว่าเป็นชัยภูมิที่มีแหล่งน้ำสมบูรณ์จึงได้ตั้งเป็นเมืองมหาสารคาม มีพระเจริญราชเดช (กวด) เป็นเจ้าเมืองคนแรกส่วนท้าวบัวทองได้พาผู้คนจำนวนหนึ่งไปตั้งถิ่นที่อยู่บริเวณบ้านลาดริมฝั่งลำน้ำชีตามที่ตนเห็นเหมาะสมและเสนอตั้งเป็นเมืองตั้งแต่แรก โดยเมืองมหาสารคามเมื่อแรกตั้งยังต้องขึ้นอยู่ในความดูแลบังคับบัญชาของพระขัติยวงษา (จัน) เจ้าเมืองร้อยเอ็ด

พุทธศักราช ๒๔๕๖ หม่อมเจ้านพมาศ นวรัตน์ ได้รับการแต่งตั้งเป็นปลัดมณฑลประจำจังหวัด โดยความเห็นชอบของพระมหาอำมาตยาธิบดี (เส็ง วิริยะศิริ) และได้ย้ายศาลากลางจังหวัดมาตั้ง ณ ที่ศาลากลางหลังเดิมหรือที่ว่าการอำเภอเมืองมหาสารคามในปัจจุบัน ต่อมาในปี พุทธศักราช ๒๕๔๒ ได้ย้ายศาลากลางจังหวัดมาตั้งอยู่ ณ ที่ปัจจุบัน คือ บริเวณถนนเลี่ยงเมืองมหาสารคาม – ร้อยเอ็ด ตำบลแวงน่างอำเภอเมืองมหาสารคาม จากอดีตจนถึงปัจจุบันจังหวัดมหาสารคามมีผู้ดำารงตำแหน่งเจ้าเมืองและผู้ว่าราชการจังหวัด รวม ๔๙ คน